Un nuevo paso en las terapias genéticas contra el cáncer

Las tecnologías como CRISPR, que editan el ADN de un paciente para tratar enfermedades, están transformando la medicina, pero hay un obstáculo que podría retrasar la revolución.

Para insertar nuevo ADN que potencialmente salva vidas dentro de las células del cuerpo, los médicos generalmente confían en virus hechos a la medida los cuales se fabrican en laboratorios especializados que con frecuencia se retrasan en medio de la creciente demanda.

Los investigadores han estado a la caza de una forma alternativa para transportar el ADN a las células. Un artículo publicado el miércoles en la revista Nature presenta un método alternativo para las células T, que luchan contra las infecciones y que son la clave de los tratamientos revolucionarios contra el cáncer conocidos como CAR-Ts. Esta técnica podría hacer que las terapias sean más rápidas, baratas, y potencialmente, más efectivas.

"No es la parte más sexy del proceso, pero es realmente importante hacerlo bien", dijo Fred Ramsdell, vicepresidente de investigación del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer en San Francisco. "Si bien CRISPR es excelente y nuestra capacidad de hacer la edición de genes va a cambiar a la humanidad, todavía tienes que introducirlos en las células".

Puede parecer extraño usar un virus para tratar a los pacientes, pero los virus son, de hecho, maestros para superar las defensas naturales de nuestras células. Los virus a la medida producidos en laboratorios especializados se conocen como vectores virales: generalmente desactivados, se utilizan para insertar código genético.

Nuevo ADN

En el artículo publicado en Nature, los investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) juntan las células T con el nuevo ADN deseado y la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 en un pequeño pozo. La membrana celular se descompone con una carga eléctrica, permitiendo que CRISPR se dirija al genoma de las células T e inserte un nuevo código genético.

En un experimento, los científicos alteraron genéticamente las células T de tres niños con una mutación relacionada con una rara enfermedad autoinmune. In vitro, pudieron reparar la mutación que causa la enfermedad. En otro experimento, fueron capaces de crear nuevos receptores de células T que podrían albergar células cancerígenas y matarlas.

"Es como un sistema 'plug-and-play'", dijo Theo Roth, experto en inmunología del Laboratorio Marson de UCSF, a quien se le ocurrió el concepto y es el autor principal del artículo. "Hacer esto de forma no viral será más rápido, más rápido y más confiable, pero también debemos demostrar que es clínicamente relevante".

Células T diseñadas

El método está en etapa temprana, pero el impacto podría ser importante para las nuevas terapias CAR-T que han mostrado resultados impresionantes para algunos pacientes con cáncer pero que tienen efectos secundarios tóxicos para otros.

Las terapias CAR-Ts trabajan diseñando una célula T para atacar un objetivo específico. Cuando se usa un virus para administrar nuevo ADN, la terapia contra el cáncer agrega un receptor que le dice a las células T que maten al tumor, manteniendo el receptor original en su lugar. Si los dos receptores interfieren entre sí, podría significar efectos secundarios problemáticos.

El método de la UCSF intercambia el antiguo receptor por uno nuevo, eliminando ese riesgo.

"Si se confirma y amplía en estudios futuros, representa un gran paso adelante: más rápido, más flexible, permitiendo una mayor secuencia de la secuencia de ADN, y logra todo esto de manera más segura", dijo Eric Topol, genetista del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, quien no formó parte del estudio.

Los intentos previos de utilizar CRISPR sin un vector viral para alterar un genoma solo fueron capaces de codificar fragmentos muy cortos de ADN, no lo suficiente como para codificar una proteína.

Ciencia Asombrosa

"Lo sorprendente es que hemos sido capaces de diseñar células T para hacer cosas que de otro modo no podríamos lograr que lo hicieran", dijo E. John Wherry, director del Instituto Penn de Inmunología en Filadelfia, líder en CAR- T investigación.

Encontrar alternativas más baratas a los vectores virales podría tener un gran impacto en los costos de producción.

Oxford BioMedica Plc, una empresa de Estados Unidos, es el único fabricante de vectores virales que codifican la terapia Kymriah de Novartis, la primera CAR-T en ser aprobada, con un precio de lista de 475 mil dólares. Novartis dijo que según su contrato de julio de 2017, Oxford BioMedica podría recibir hasta 100 millones de dólares en los próximos tres años por Kymriah y otros productos CAR-T, más regalías por ventas futuras.

"No me sorprendería si el 10 o el 20 por ciento del costo del medicamento estuviera en el vector viral", dijo Wherry, del Instituto Penn. Novartis se negó a comentar dicha estimación.

Negocio en auge

Para el fabricante de vectores virales MilliporeSigma, el negocio está en auge, y su director ejecutivo no se inmuta sobre la posible competencia de otros métodos.

"Si bien esta técnica es muy prometedora, todavía queda camino por recorrer", dijo Udit Batra, director ejecutivo de MilliporeSigma, una unidad de la compañía farmacéutica alemana Merck. MilliporeSigma duplicó recientemente la capacidad y ha estado trabajando para hacer que el proceso de personalización sea más eficiente para satisfacer la alta demanda, dijo.

Mientras tanto, en el Instituto Parker, la preparación para un ensayo clínico para probar una inmunoterapia para un cáncer cerebral infantil agresivo se ha topado con un punto muerto. El contratista que fabrica el virus a la medida dijo que podría llevar un año.

Con una metodología diferente, los niños podrían obtener la terapia experimental antes, señaló Ramsdell, vicepresidente de investigación del instituto.

"Algunos pacientes nunca tendrán la oportunidad de probar este tratamiento", dijo Ramsdell.