¿Se puede confiar siempre en los medicamentos genéricos?

La N-Nitrosodimetilamina o NDMA es un líquido amarillo que se disuelve en agua. No tiene olor ni sabor especial. Se sabe que causa cáncer en animales y está considerada como un probable carcinógeno en humanos. Una dosis de menos de un miligramo puede mutar células de ratones y estimular tumores, y dos gramos pueden matar a una persona en días.

La NDMA ya no tiene usos industriales, pero puede formarse durante los procesos industriales en curtidurías y fundiciones, así como en la fabricación de pesticidas, tintes y neumáticos.

En julio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) anunció que se habían encontrado residuos de NDMA en el medicamento valsartán, muy usado para la presión arterial, y comenzó a supervisar el retiro de medicamentos de tres compañías. Todas habían comprado el ingrediente activo para su valsartán de Zhejiang Huahai Pharmaceutical, una de las principales compañías genéricas de China. Desde entonces, el retiro se ha ampliado 51 veces, para incluir dos medicamentos relacionados, irbesartán y losartán, fabricados por al menos diez compañías, algunas desde 2014. Los medicamentos vendidos a millones de personas en 30 países podrían estar contaminados.

Algunos de los valsartán contaminados contienen hasta 17 microgramos de NDMA en una sola píldora. La FDA estima que por cada ocho mil personas que tomaron diariamente la dosis más alta de valsartán contaminado durante cuatro años, habría una incidencia adicional de cáncer. Pero los reguladores sanitarios europeos consideran mayor el riesgo de cáncer de los medicamentos contaminados: estiman que una de cada 3 mil 390 personas podría enfermar.

México es uno de los países con un riesgo similar. En el verano de 2018, y casi al mismo tiempo que la FDA, la Comisión Federal para la Prevención de Riesgos Sanitarios (Cofepris) realizó un retiro masivo del mercado de productos con valsartán elaborado por Zhejiang Huahai Pharmaceutical.

De acuerdo con la agencia de gobierno, fueron cinco los medicamentos genéricos retirados en ese momento: Diovalte, Vapispre, Avalraam, Menfhipress, Versalver y Vagsar.

El valsartán es uno de los medicamentos más recetados en México para controlar la presión arterial, aseveró Alfredo Rodríguez, cardiólogo y especialista en hipertensión. "Sin embargo, dado el alto precio, muchos recurren a versiones genéricas, que ya han sido designadas como potencialmente dañinas"

Una caja con 30 tabletas de 80 miligramos del medicamento de patente de valsartán cuesta alrededor de 500 pesos en farmacias de la Ciudad de México, un precio que Rodríguez considera alto para un porcentaje significativo de la población que padece hipertensión.

Al momento del retiro de los medicamentos genéricos, la principal recomendación de Cofepris era que los usuarios no detuvieran de inmediato el tratamiento y acudir con su médico para obtener una versión de reemplazo.

El gobierno mexicano estima que en el país hay alrededor de 23 millones de personas mayores de 20 años que padecen hipertensión, una de las cifras más altas en el mundo. De ellos, 11.2 millones ya han sido diagnosticadas, pero solo 6 millones tienen la enfermedad bajo control.

La FDA tiene un estricto proceso de aprobación para nuevos medicamentos. Las farmacéuticas tienen que realizar ensayos clínicos en humanos durante varios años para demostrar que un medicamento es seguro y efectivo. Pero el 90 por ciento de todos los medicamentos recetados a los estadounidenses son genéricos. Son más baratos, se supone que funcionan de la misma manera, y están sometidos a menos escrutinio desde el principio. Las empresas que fabrican medicamentos genéricos solo tienen que demostrar que los pacientes los asimilarán al mismo ritmo que los medicamentos de marca que imitan. Mientras el proceso de aprobación de medicamentos de la FDA se basa en pruebas y más pruebas, el sistema regulador para los genéricos se basa en la confianza, específicamente en la confianza en los fabricantes.

Al menos el 80 por ciento de los ingredientes activos de todos los medicamentos provienen de fábricas chinas e indias, que usan materias primas cuyo origen desconocen mayormente las farmacéuticas. La FDA examina menos del uno por ciento de los medicamentos para comprobar impurezas o potencia antes de dejarlos ingresar a Estados Unidos. Las inspecciones de las fábricas en el extranjero han disminuido desde 2016, a pesar de la presión para llevar más genéricos a la comercialización.

Huahai, el primer fabricante que presentó NDMA en su valsartán, también es aquel cuyo producto tenía la mayor concentración. Cuando un inspector de la FDA visitó sus instalaciones en mayo de 2017, se alarmó por lo que vio: maquinaria vieja y oxidada; quejas de clientes desestimadas sin razón; anomalías en las pruebas que nunca se atendieron. Informó que la compañía ignoraba las señales de que sus productos estaban contaminados. La FDA no amonestó a Huahai, esperando que la compañía resolviera el problema por sí sola. La agencia tampoco trató de identificar ninguna impureza en ese momento, y Huahai menos. No fue sino hasta un año después que otra compañía, un cliente de Huahai, detectó una impureza en el valsartán de Huahai y lo identificó como NDMA. Fue entonces cuando la FDA exigió a las farmacéuticas que comenzaran a buscar NDMA en su valsartán. Lo encontraron una y otra vez.

Los problemas de control de calidad en la industria de los genéricos van más allá de las fallas visibles. El retiro del valsartán ha revelado fallas otrora invisibles en la química misma, a veces indetectadas durante meses, tal vez años. "El valsartán es solo el que descubrimos, ¿quién sabe cuántos más hay por ahí?", dice David Gortler, exfuncionario médico de la FDA y ahora consultor enfocado en la seguridad de los medicamentos.

Karen Brackman vive en Murfreesboro, Tennessee. Tiene 75 años y está jubilada, su color favorito es el morado y su tumor mide 5.5 centímetros de diámetro. Parece una auténtica pelota de tenis y se ha apoderado por completo del lóbulo izquierdo de su hígado.

El médico que lo diagnosticó en la primavera de 2018 le dijo que es muy agresivo y raro, y se dijo estupefacto. Ella no tenía antecedentes de cáncer, no tenía ningún factor de riesgo.

Una posible pista sobre la enfermedad de Brackman llegó en una escueta carta de la cadena de farmacias Walgreens en julio de 2018. El medicamento valsartán, que ella había estado tomando diariamente durante al menos dos años, había sido retirado voluntariamente por su fabricante, que detectó "un pequeño rastro de una impureza inesperada", decía Walgreens. "Esta impureza ha sido clasificada como un probable carcinógeno humano". El nombre de la compañía detrás del retiro era Solco Healthcare US.

Brackman descubrió que Solco tiene su sede en Cranbury, Nueva Jersey, y es propiedad de Huahai. La píldora amarilla que tomaba todas las noches era elaborada en una fábrica en Linhai, en la provincia de Zhejiang, al sur de Shanghái.

Chen Baohua, educado en la Universidad Tecnológica de Zhejiang y miembro de la Asamblea Popular Nacional de China, fundó Huahai en 1989. Comenzó con cinco mil dólares y doce empleados que mezclaban productos químicos en un pequeño almacén. China se estaba convirtiendo en una importante fuente de insumos para las farmacéuticas, ofreciendo precios más bajos que su principal rival, India. Una de las especialidades de Huahai eran los ingredientes para medicamentos para la hipertensión.

Huahai debutó en la bolsa de valores de Shanghái en 2003 y expandió sus operaciones a Estados Unidos en 2004. Dos años después la compañía registró ventas por 73 millones de dólares y su valor bursátil ascendía a 390 millones de dólares. En 2007, Huahai se convirtió en la primera compañía china en obtener la aprobación de la FDA para exportar píldoras terminadas a Estados Unidos. El medicamento era un tratamiento genérico para el VIH.

La hipertensión afecta a miles de millones de personas, por eso la farmacéutica suiza Novartis AG gastó más de mil millones de dólares para desarrollar Diovan, cuyo principio activo es el valsartán.

Diovan salió al mercado en 1996 y se convirtió en el medicamento para la presión arterial más vendido en el mundo. En 2007, representó el 20 por ciento de las ventas farmacéuticas de 24 mil millones de dólares de Novartis. Y fue un medicamento multimillonario hasta que su patente europea expiró en 2011 y su patente estadounidense expiró en 2012. La industria estaba ansiosa por competir con las versiones genéricas y Huahai estaba lista para abastecer de valsartán a las farmacéuticas. Sería un producto importante para Huahai en un momento crucial. La compañía crecía, pero no tan rápido como querían algunos accionistas. El valsartán ayudaría a cambiar su suerte.

La relación de la FDA con fabricantes como Huahai tiene sus vericuetos. Si Huahai quiere hacer su propia versión de un medicamento genérico y exportarlo a Estados Unidos, necesita la aprobación explícita de la FDA.

Pero si Huahai suministra el ingrediente principal a una compañía que termina y vende el producto en Estados Unidos, su única obligación es informar a la FDA sobre cualquier cambio en el proceso de fabricación.

En noviembre de 2011 Huahai hizo un ajuste crítico: cambió a un disolvente diferente al que usaba Novartis. No pueden fabricarse medicinas sin un disolvente, disuelve los químicos que el farmacéutico está combinando y luego, idealmente, desaparece. El disolvente elegido por Huahai fue la dimetilformamida o DMF. En su solicitud de patente china, la compañía dijo que el disolvente DMF haría la fabricación más eficiente, facilitaría el control de impurezas y aseguraría una buena calidad.

Una de esas razones era más importante que las otras. "El propósito del cambio fue ahorrar dinero", dijo Jun Du, vicepresidente de Huahai, a una inspectora de la FDA después de que comenzara el retiro el año pasado. "Du afirmó además que la reducción de costos fue tan sustancial que hizo posible que la empresa dominara la cuota en el mercado mundial", escribió Cheryl Clausen, la inspectora, en un informe que Bloomberg pudo consultar.

La solicitud de patente era pública, lo que significaba que cualquier farmacéutica genérica fuera de China podía copiar los pasos de Huahai en la síntesis del valsartán. Y parece que varias lo hicieron, y que esta es una razón por la que gran parte del suministro mundial de valsartán está contaminado.

La FDA no lo sabía en ese momento, pero Huahai no siguió el protocolo para el cambio. La compañía primero lo llamó un cambio crítico, luego dijo que era un cambio menor. Pero no lo fue. Cuando la DMF disolvía los químicos al final de la síntesis, creaba una reacción secundaria que producía un residuo que no podía eliminarse del medicamento. El personal de Huahai no se dio cuenta de eso o no lo consideró un peligro potencial.

Huahai declaró en diciembre que está "tomando todas las medidas para garantizar que los productos sean seguros, terapéuticamente efectivos y cumplan con los más altos estándares". En enero, la compañía dijo a los inversores que las impurezas en su valsartán no representaban graves riesgos para la salud. "Mi empresa, que inició voluntariamente el retiro del mercado, ha cooperado plenamente con la FDA y ha proporcionado a la agencia información de valor en su investigación", acotó Du.

Massoud Motamed llegó a Huahai en mayo de 2017 para realizar una inspección en nombre de la FDA. La compañía sabía que iría, algo común en las inspecciones fuera de Estados Unidos. Motamed encontró partículas de óxido en algunas de las máquinas. En su informe, reseñó que las juntas estaban descoloridas, desgastadas y deformadas. A través de un traductor, Du le dijo que el equipo era viejo y necesitaba ser reemplazado.

Motamed identificó problemas más graves. Durante las pruebas de calidad, la compañía encontró impurezas en sus medicamentos, que aparecían como picos en gráficas parecidas a las de un ecocardiograma. Huahai no intentó identificarlas. En cambio, omitió esas pruebas de sus informes oficiales, volvió a probar los fármacos y registró calificaciones aprobatorias.

Du llamó a esos repuntes "picos fantasmas" y dijo que aparecían de vez en cuando por razones indeterminadas. Motamed se mostró incrédulo. "Indiqué que no estaba familiarizado con ese concepto", escribió. Concluyó en su informe que la decisión de Huahai de no investigar o identificar las impurezas "arroja una nube de incertidumbre sobre la precisión de los resultados de las pruebas utilizadas en la aprobación y comercialización de los principios activos terminados". Recomendó a la FDA enviar una carta de advertencia, que hubiera significado que la fábrica no podría producir ningún medicamento nuevo hasta aprobar otra inspección. Pero la FDA no envió la carta y Motamed no pudo hacer más, el trabajo de los inspectores se limita a presentar informes y la FDA tiene la última palabra. "Sinceramente, no creo que la FDA entienda la verdadera naturaleza de cómo opera la industria", dice. "En la mayoría de los casos, las presiones comerciales están por encima de las decisiones de calidad en la manufactura".

Mientras tanto, otras inspecciones a fábricas relacionadas con el retiro de pastillas antihipertensivas han hallado evidencias perturbadoras. En una planta de Strides Pharma Science Ltd., en India, los registros de control de calidad rechazados descansaban en la basura. Strides fabrica losartán, que fue retirado del mercado en mayo. En junio, la FDA envió una carta de advertencia a otra compañía india, Aurobindo Pharma Ltd., asentando que ignoraba las impurezas en un ingrediente activo que producía. Aurobindo retiró valsartán contaminado en enero y nuevamente en marzo.

En una planta india de la farmacéutica de genéricos Mylan NV, los técnicos desestimaron alrededor del 75 por ciento de los controles de calidad fallidos, sin una buena razón científica, durante seis meses en 2016. Como la FDA mantiene en secreto información crucial en estas auditorías, se desconoce qué medicamentos estaban involucrados. Pero Mylan retiró su valsartán en noviembre pasado, como también lo hizo la israelí Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Karen Brackman observaba con inquietud este rosario de retiros. A fines del verano, ella y su esposo comenzaron a buscar un abogado. "Quiero saber", dice Karen.

Y mientras más sabían, más crecía su frustración. "La FDA no se asegura de que lo que viene de estos diferentes países sea de alta calidad. Es aterrador", dice su esposo Tom. De lo que ellos se percataron, y también algunos médicos, es que el gobierno tiene una capacidad limitada para regular la industria de los genéricos en el extranjero. Se supone que debe regularse sola. Y no lo hace.

A principios de 2018, Novartis hizo un pedido a Huahai de 45 toneladas métricas de valsartán para su propia versión genérica de Diovan. No es inusual, Novartis había estado comprando valsartán a Huahai desde 2012. Cuando el producto llegó a Suiza, los científicos de Novartis realizaron pruebas de disolventes residuales. Lo que encontraron les preocupó: un pico en los datos que reflejaba una impureza. Novartis le advirtió a Huahai sobre el pico en junio. Huahai sabía sobre el pico y lo consideró "ruido" en los datos, según consta en el informe de Clausen.

Novartis envió muestras a otra compañía para hacer pruebas más exhaustivas. Entonces informó a Huahai que la impureza que la compañía había ignorado, y que ningún otro cliente parecía haber detectado, era NDMA. Novartis dice que notificó a los reguladores sanitarios sobre la contaminación y retiró su valsartán genérico en Europa y Canadá.

Un probable carcinógeno en un medicamento tomado por millones de personas, elaborado en una fábrica que la FDA sabía que tenía problemas, era una crisis para la agencia estadounidense, que hizo enseguida sus propias pruebas para detectar la NDMA. La agencia dice que químicos y reguladores de todo el mundo se sorprendieron al encontrar la toxina en el valsartán.

Huahai finalmente desarrolló una prueba para detectar la toxina, algo que debía haber hecho desde 2011, cuando realizó el cambio en la manufactura.

En opinión de Gortler, el exfuncionario médico de la FDA, los reguladores no pueden confiar en que los fabricantes detecten tales impurezas, la FDA debería inspeccionar los medicamentos antes de que entren al país. Que la agencia teste un porcentaje tan mínimo es otro problema. "Es totalmente inaceptable", dice.

Parece que ninguno de los clientes de Huahai buscó impurezas en el valsartán hasta que Novartis lo hizo, o si lo hicieron, no identificaron lo que encontraron. "Nosotros en la industria somos responsables de las pruebas", dice Rick Sachleben, químico orgánico y consultor farmacéutico. "Si estamos comprando cosas, tenemos que asegurarnos de que las están haciendo correctamente".

Para entender la necesidad de las pruebas, un buen ejemplo es Valisure LLC, una farmacia en línea en New Haven, Connecticut, que prueba cada medicamento que ordena. Rechaza más del 10 por ciento de los lotes que compra, según su CEO David Light. Los motivos del rechazo pueden ser que el medicamento no tiene la cantidad adecuada del principio activo, no se disuelve como debe, o contiene impurezas. Valisure vende dos versiones de valsartán, de Alembic Pharmaceuticals Ltd. en India y Jubilant Cadista en Maryland.

Light comenta que ha hablado con personas de la industria sobre el tema. "La respuesta abrumadora es: 'Sabemos que hay un problema, pero no es nuestro problema'", dice. "Nadie se hace responsable. Todo el sistema es tan complicado que podrías señalar a cualquiera. Al único que le importa toda esta cadena de suministro global es al paciente".

En septiembre de 2018, la FDA impuso una "alerta de importación" a la fábrica de Linhai, prohibiendo a Huahai vender cualquier cosa hecha allí a cualquier compañía que comercialice sus productos en Estados Unidos. Canadá hizo lo mismo. Los reguladores europeos también prohibieron a Huahai enviar más valsartán al viejo continente.

La FDA finalmente envió una carta de advertencia a Huahai en noviembre. Criticó a la compañía por no intentar identificar la impureza antes y por no anticipar que el uso de DMF como disolvente podría causar el problema en primer lugar. "No consideraron la posibilidad de que se formaran sustancias mutagénicas u otras impurezas tóxicas", rezaba la carta. "Ustedes son responsables de desarrollar y utilizar métodos adecuados para detectar impurezas (...) Ustedes son responsables de la calidad de los medicamentos que producen".

Karen Brackman está en quimioterapia, siempre está cepillándose los dientes. "La quimio huele", dice. "Es como un químico en descomposición que emana de tus células". Brackman demandó a Huahai en abril. Su caso es parte de una demanda más grande y multidistrital en el Tribunal de Distrito de Estados Unidos en Nueva Jersey. Se han presentado alrededor de 140 demandas contra Huahai y otros fabricantes de medicamentos involucrados en el retiro, así como contra las farmacias que surtieron las recetas. Aún no hay fecha para el juicio. El abogado de Brackman, Daniel Nigh del bufete Levin Papantonio, también está evaluando los reclamos de más de 500 personas con cáncer (de hígado, estómago, intestino delgado, colon, esófago, riñón) que tomaron valsartán entre 2015 y 2018. Huahai dice que no puede estimar de manera confiable el impacto de los litigios.

Los retiros siguen. Este 26 de junio se emitió el número 52, y la FDA no promete que sea el último. Sin embargo, la agencia no está pidiendo a las farmacéuticas o farmacias que notifiquen a los pacientes sobre la posible contaminación de lotes que expiraron o se consumieron antes del retiro. Janet Woodcock, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la agencia, dice que no es necesario preocuparse: "No es como si tomaste valsartán y ahora debes hacerte un examen de cáncer".

La American Medical Association evaluará el próximo año si el suministro de medicamentos del país debería estar mejor protegido. Mejorar la calidad de los medicamentos importados debería ser una prioridad, dice Peter Pitts, excomisionado adjunto de la FDA. "Porque si esperamos, la culpa es nuestra".

El Congreso estadounidense, durante mucho tiempo centrado en el costo de la medicina, está comenzando a estudiar cómo hacerla más segura. Le ha pedido a la Oficina de Responsabilidad Gubernamental que revise la supervisión de la FDA de las fábricas en el extranjero. En tanto que la FDA estudia si la práctica común de reciclar disolventes puede propagar contaminantes.

"Me preocupa que sea como pelar una cebolla", dijo en junio Robert Kugler, el juez superior de distrito que escuchará la demanda multidistrital. "Mientras más agencias reguladoras analicen más marcas genéricas, más encontraremos. No hay una buena forma de abordarlo. Es un desastre".

Hasta hace poco, los reguladores confiaban en que estaban evaluando adecuadamente el riesgo potencial en la producción de genéricos. Ahora se están dando cuenta de que un sistema tan dependiente de la confianza y la autorregulación tiene debilidades. Saben que el proceso a veces termina con medicamentos potencialmente peligrosos. Ahora tienen que descubrir cómo comienza.

Con la colaboración de Dong Lyu*

Réplica: