Jeffrey Borghoff tenía solo 51 años cuando recibió un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. Poco después, se retiró de su trabajo como desarrollador de software y pasó a la discapacidad. También se inscribió rápidamente en un ensayo de un fármaco experimental de Biogen para eliminar una proteína amiloide aberrante de su cerebro que los investigadores creen que está relacionada con la reducción de la memoria y la función cerebral en pacientes con Alzheimer. Desde entonces, con la excepción de una breve interrupción, ha estado recibiendo infusiones mensuales del medicamento, llamado aducanumab, al que atribuye la desaceleración de su deterioro cognitivo. Borghoff, que ahora tiene 57 años, no puede conducir porque confunde las luces rojas y verdes, pero aún puede cocinar y pasear con su esposa, Kimberly, y su perro. Su vida, dice, está llena.
Ahora Borghoff se está preparando: la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos se pronunciará pronto sobre el aducanumab, que ya ha sido rechazado por un panel asesor de expertos médicos de la FDA. La FDA también puede rechazar el medicamento, lo que requiere años de estudios adicionales. Eso eventualmente podría obligarlo a buscar una prueba de un tratamiento diferente, algo que lleva tiempo y que muchos pacientes simplemente no tienen.
“Estamos luchando como el infierno para que se apruebe este medicamento”, dice Borghoff, de Forked River, Nueva Jersey, quien también habló con los reguladores de la FDA a favor del medicamento Biogen en una reunión de pacientes en enero. “Todos los días están progresando en cáncer, diabetes y otras enfermedades. Necesitamos algo para la enfermedad de Alzheimer “, dice.
La decisión, que Biogen dice que la FDA tomará el 7 de junio, es una de las más importantes que ha enfrentado la agencia en años y se garantiza que será controvertida sin importar el resultado. Los medicamentos existentes para la enfermedad de Alzheimer solo mejoran los síntomas temporalmente. Si se aprueba, el aducanumab podría convertirse en el primer fármaco autorizado para retrasar el curso del tipo más común de demencia. Eso sugiere que el medicamento podría convertirse en un éxito, brindando al menos algo de esperanza a aproximadamente 6 millones de enfermos de Alzheimer en los Estados Unidos y probablemente miles de millones de dólares en ventas anuales para sus fabricantes.
El hecho de que el fármaco de Biogen esté incluso pendiente de aprobación es digno de mención. A principios de 2019, Biogen y su socio Eisai, con sede en Tokio, interrumpieron dos grandes ensayos, citando la falta de evidencia que mereciera un estudio más a fondo. La droga parecía destinada a ocupar su lugar entre los cientos de fracasos de Alzheimer durante varias décadas. Pero Biogen y Eisai, en un movimiento sorpresa, luego dieron marcha atrás y enviaron el medicamento para su aprobación. “Esta [revisión de la FDA] es una decisión trascendental de tremendas consecuencias”, dice Marwan Sabbagh, director de investigación traslacional en el Centro Lou Ruvo, de la Clínica Cleveland para la Salud del Cerebro, en Las Vegas y consultor de Biogen sobre tratamientos para el Alzheimer, quien cree que el beneficio de la droga es significativa.
Dos grandes ensayos realizados por Biogen produjeron resultados aparentemente contradictorios. En uno, las dosis altas del fármaco ralentizaron el descenso de los pacientes en un 22 por ciento durante 18 meses. En el segundo, el fármaco fue ineficaz en general. Biogen dice que algunos pacientes no recibieron dosis suficientemente altas en el ensayo fallido. Aún así, esos resultados contradictorios han dividido drásticamente a los médicos y a los investigadores del Alzheimer.
“Nadie es ambivalente sobre esto”, dice Sabbagh. “Están a favor o en contra”.
Algunos médicos y grupos como la Asociación de Alzheimer dicen que la evidencia es suficientemente buena dada la desesperada necesidad de un tratamiento. “La desventaja de que no funcione se ve superada en gran medida por la posibilidad de poder dar algo a las personas que mueren de Alzheimer todos los días”, dice María Carrillo, directora científica de la Asociación de Alzheimer. “Esperar otros cinco años para otro juicio no es aceptable para nosotros”.
Otros investigadores y médicos dicen que aprobar un medicamento con una evidencia tan incierta sentaría un mal precedente. Es probable que el medicamento sea costoso, debe ser infundido en una clínica por profesionales médicos y es probable que requiera costosos escáneres cerebrales para monitorear posibles efectos secundarios, como inflamación del cerebro. Además, el beneficio de aducanumab es, en el mejor de los casos, modesto y menor de lo que algunos médicos consideran clínicamente significativo para un paciente individual.
Aprobar el medicamento ahora “enviaría un mensaje horrible al mercado de lo que la FDA está dispuesta a aceptar”, dice Caleb Alexander, epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins..
Biogen tiene mucho en juego con el tratamiento del Alzheimer, y el precio de sus acciones ha oscilado enormemente junto con las perspectivas de aducanumab en los últimos dos años. El medicamento puede costar $30 mil dólares al año, generando cinco millones al año en ventas anuales, estima Jay Olson, analista de Oppenheimer, quien le da al medicamento solo una posibilidad de aprobación de uno en tres. “Es probablemente la configuración más inusual a la que se haya enfrentado la FDA”, dice.
Biogen ha dicho que más de 600 sitios clínicos en los Estados Unidos Podrían comenzar a infundir el fármaco en los pacientes poco después de una posible aprobación. Es probable que el medicamento también requiera exploraciones cerebrales o punciones lumbares antes del tratamiento para confirmar la presencia de amiloide. “Nuestro equipo está trabajando actualmente para evaluar la capacidad en estos y otros sitios para absorber la afluencia de pacientes con Alzheimer”, dijo el director ejecutivo de Biogen, Michel Vounatsos, en una llamada telefónica con inversionistas el 22 de abril. La compañía dijo que sus ejecutivos no estaban disponibles para realizar más comentarios.
Durante más de un cuarto de siglo, los investigadores se han centrado en el amiloide, la proteína aberrante que obstruye el cerebro de muchos pacientes con Alzheimer. Alois Alzheimer lo detectó por primera vez en 1906, pero no se convirtió en el foco de los cazadores de drogas hasta que las formas hereditarias raras de la enfermedad se vincularon con la acumulación de amiloide en la década de 1990.
Sin embargo, a lo largo de los años, al menos 25 ensayos importantes de fármacos dirigidos contra el amiloide no han logrado frenar la enfermedad. Ese historial decepcionante no ha impedido que otras compañías, incluidas Eli Lilly & Co. y Roche Holding AG, también busquen un fármaco amiloide revolucionario. “Las personas que son las más inteligentes en el libro, las que tienen más dinero, ponen su dinero en amiloide”, dice George Perry, biólogo de la Universidad de Texas, en San Antonio, quien cree que la gran atención al amiloide se ha retrasó otros enfoques prometedores.
Durante dos décadas, Lilly ha gastado miles de millones probando medicamentos para el Alzheimer que no funcionaron. Finalmente, en marzo, la compañía informó que su anticuerpo anti-amiloide donanemab ralentizó el declive en una medida de la cognición en un 32 por cidento. “Esta es la primera vez que realmente logramos un golpe limpio”, dice el director ejecutivo de Lilly, David Ricks. Se está llevando a cabo un ensayo de fase III para confirmar el resultado.
El fármaco de Biogen es lo más cercano a la aprobación de cualquier fármaco a base de amiloide. Después de que un ensayo inicial mostró resultados prometedores en 2015, Biogen comenzó dos ensayos en etapa final que finalmente inscribieron a más de 3 mil 200 personas con Alzheimer temprano. Cuando la compañía detuvo los ensayos en marzo de 2019, después de que un análisis estadístico, mostró que era poco probable que el medicamento funcionara, asignó silenciosamente a docenas de científicos para que revisaran los datos para averiguar qué había salido mal. A medida que llegaban más datos de las visitas de seguimiento de los pacientes, sucedió algo extraño: uno de los ensayos resultó positivo. Los científicos de Biogen también notaron que en el segundo ensayo, que todavía muestra resultados negativos, los pacientes habían recibido dosis más bajas del medicamento, lo que podría explicar los diferentes hallazgos. En octubre de 2019, Biogen cambió de rumbo. Después de todo, declaró que uno de los ensayos fue un éxito y revivió la droga. Algunos investigadores de la enfermedad de Alzheimer todavía se mostraban escépticos; pensaron que se necesitaba una tercera gran prueba como desempate.
Biogen solicitó la aprobación en julio de 2020. Sus acciones subieron el 4 de noviembre cuando, en una medida inusual, el personal de la FDA publicó un informe conjunto con Biogen, en el que la agencia calificó la evidencia detrás del medicamento como ‘excepcionalmente persuasiva’. (Por lo general, la FDA publica su propio informe). Pero dos días después, un panel de asesores independientes de la FDA que revisaron la evidencia adoptó una opinión mucho más sombría . Votó 8 a 1, con dos indecisos, que el único ensayo exitoso fue insuficiente para demostrar que el medicamento funciona. Un estadístico de la Universidad de Washington en el panel comparó las explicaciones posteriores a los hechos de Biogen de por qué solo un ensayo funcionó con la ‘falacia del francotirador de Texas”' refiriéndose a un pistolero que dispara primero y luego dibuja una diana alrededor de donde caen las balas.
Si bien el voto del panel asesor no es vinculante, la FDA rara vez se ha opuesto a un voto tan desigual. La agencia puede encontrar alguna forma de aprobar el fármaco con el requisito de que Biogen realice otro gran estudio, como lo ha hecho con algunos fármacos contra el cáncer, dice Olson, el analista de Oppenheimer.
La cobertura bajo el programa federal de Medicare sigue siendo un comodín. El 5 de mayo, el Institute for Clinical and Economic Review, una organización sin fines de lucro que revisa la rentabilidad de los medicamentos cuyos hallazgos son monitoreados de cerca por los pagadores, publicó un informe preliminar que calificó los datos de aducanumab como “insuficientes” y “contradictorios”. No obstante, la aseguradora de salud Cigna . se está preparando para una posible avalancha de consultas de pacientes. “La demanda de los pacientes se producirá de manera bastante inmediata”, dice Steve Miller, director clínico de Cigna. “Hay mucha gente esperando este producto”.
