Esferas de grasa y ARN sintético, los 'ingredientes' que hacen funcionar vacunas COVID de Pfizer y Moderna

Muchos países han comenzado sus programas de inoculación contra COVID-19, poniendo las vacunas de ARN mensajero en el centro de atención. Tan solo 66 días separan la secuenciación del genoma del SARS-CoV-2 del primer ensayo clínico. Este rápido desarrollo y alta eficacia (95 por ciento) han planteado preguntas sobre el mecanismo de funcionamiento de estos productos.

El ARN mensajero de las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech porta la información necesaria para fabricar la proteína del pico S (spike) del virus SARS-CoV-2 y así activar la respuesta inmune. La elegancia de este método consiste en que no se necesitan cultivos de células para producir virus atenuados o grandes factorías para sintetizar y purificar proteínas víricas. Este trabajo laborioso se desarrolla con la maquinaria de la propia célula. El código genético es la 'piedra Rosetta' que hace posible traducir una secuencia de ARN mensajero en una proteína.

Sin embargo, el ARN mensajero es una molécula frágil de corta duración. Se degrada en las células humanas en un promedio de 10 horas y es destruido por enzimas ribonucleasasas. Entonces, ¿cómo es posible que el ARN mensajero se pueda usar como vacuna si nada más entrar en nuestro cuerpo es destruido por nuestras defensas?

El éxito de las vacunas de ARN mensajero es el fruto de la investigación básica que se ha ido acumulando durante más de tres décadas. Entre los numerosos avances que han posibilitado este hito científico caben destacan dos: la capacidad de sintetizar ARN modificado y el mecanismo de transporte a la célula.

ARN mensajero síntetico: instrucciones para crear proteínas

Los mecanismos celulares para reconocer y destruir material genético extraño han sido perfeccionados durante millones de años de evolución. Ha requerido tiempo e ingenio de investigadores como Kerikó y su colega Weissman para llegar a una receta que esquive la degradación del ARNm. Estos demostraron en 2005 que, modificando uno de los componentes del ARNm, se podía aplacar a las defensas contra el ARN sintético.

La vacuna contiene ARNm con una tapa inicial y una cola larga de poliadenina en la parte posterior para que sea reconocida como ARNm dentro de la célula. Además, se usa una forma modificada de uracilo (U) –una de las cuatro bases nitrogenadas que forman parte del ARN– para escapar de las defensas que ayudan a protegernos del ARN foráneo. Por ejemplo, en la vacuna de Pfizer contra el COVID-19, cada U ha sido reemplazada por pseudouridina, denotado por Ψ en la secuencia publicada por la OMS.

Esta ingeniosa bioingeniería garantiza que el ARNm se procese correctamente dentro de la célula, se traduzca en proteína (curiosamente con mayor capacidad), se exponga en la membrana celular y desencadene la respuesta inmune contra el virus..

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Cuando el ARN sintético es traducido y la proteína de espícula es producida en las células humanas, esta proteína muestra una conformación diferente a la del patógeno.

Gracias al conocimiento adquirido sobre otros coronavirus (MERS, SARS) y la estructura publicada de la proteína de espícula, el ARNm de la vacuna contiene dos pequeñas modificaciones para que la proteína adquiera una conformación rígida que se asemeje a la proteína de espícula real del virus. A medida que se identifican variantes mutadas del virus, las vacunas de ARNm podrían reprogramarse para abordar rápidamente las cepas emergentes.

Múltiples recetas, diferente estabilidad

Pfizer-BioNTech y Moderna usan la misma tecnología para encapsular ARNm en nanopartículas lipídicas. Sin embargo, difieren en la composición de los lípidos que usan. Esto unido a posibles diferencias en la estructura y termoestabilidad del ARNm, hace que Pfizer recomiende la conservación de la vacuna a menos 70 grados centígrados, mientras que Moderna garantiza la estabilidad de la vacuna a menos 20 grados centígrados. Los detalles de la receta para producir LNPs están protegidas por una patente pero se pueden deducir de los informes de autorización de la FDA mRNA-1273 y BionTech/Pfizer BNT162b2 (Comirnaty).

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La vacuna de AstraZeneca-Oxford (ChAdOx1) usa un adenovirus de chimpancé modificado para trasportar ADN que codifica la proteina de la espícula. Su mecanismo es distinto de las anteriores y se puede conservar a 4 grados centígrados.

Estas vacunas son la gran esperanza en esta pandemia y futuras enfermedades, pero también son claro ejemplo de las sinergias entre diversas disciplinas como la biología molecular, la nanotecnología y la ciencia de la materia blanda (soft matter). Una vez más, la ciencia básica proporciona los ingredientes para una revolución tecnológica, como lo son las vacunas ARNm.

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Ibon Santiago, el autor, estudió física en la Universidad del País Vasco. Obtuvo un máster en física atómica en el Massachusetts Institute of Technology y un doctorado en física por la Universidad de Oxford, donde trabajó en las áreas de biofísica y la nanotecnología del ADN. Actualmente es Investigador Alexander von Humboldt en la Universidad Técnica de Munich (TUM). Su investigación se centra en la física de los sistemas biológicos sintéticos.

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