Desde que se mapeó por primera vez el genoma humano, los científicos han descubierto cientos de genes que influyen en enfermedades como el cáncer de mama, las enfermedades cardíacas y la enfermedad de Alzheimer.
Desafortunadamente, las personas negras, indígenas y otras personas de color están subrepresentadas en la mayoría de los estudios genéticos. Esto ha resultado en una comprensión incompleta y sesgada de la genética de muchas enfermedades.
Somos dos investigadores que hemos estado trabajando para encontrar genes que afecten el riesgo de las personas de contraer diversas enfermedades. Nuestro equipo encontró recientemente una región genética que parece proteger contra la enfermedad de Alzheimer.
Para hacer esto, usamos un método llamado mapeo de mezclas que usa datos de personas con ascendencia mixta para encontrar causas genéticas de enfermedades.
Estudios de asociación de todo el genoma
En 2005, los investigadores utilizaron por primera vez un método innovador llamado estudio de asociación de todo el genoma. Dichos estudios revisan enormes conjuntos de datos de genomas e historias clínicas para ver si las personas con ciertas enfermedades tienden a compartir la misma versión de ADN, llamada marcador genético, en lugares específicos.
Con este enfoque, los investigadores han identificado muchos genes implicados en la enfermedad de Alzheimer. Pero este método puede encontrar marcadores genéticos solo para enfermedades que son comunes en los genomas de los participantes del estudio.
Si, por ejemplo, el 90 por ciento de los participantes en un estudio de la enfermedad de Alzheimer tiene ascendencia europea y el 10 por ciento tiene ascendencia asiática, es poco probable que un estudio de asociación de todo el genoma detecte los riesgos genéticos de la enfermedad de Alzheimer que están presentes solo en personas con ascendencia asiática.
La genética de todas las personas refleja el origen de sus antepasados. Pero la ascendencia se manifiesta tanto como variación genética como experiencias sociales y culturales.
Todos estos factores pueden influir en el riesgo de ciertas enfermedades y esto puede crear problemas.
Cuando aparecen disparidades socialmente causadas en la prevalencia de enfermedades entre grupos raciales, los marcadores genéticos de la ascendencia pueden confundirse con marcadores genéticos de la enfermedad.
Los afroamericanos, por ejemplo, tienen hasta el doble de probabilidades que los estadounidenses blancos de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
La investigación muestra que gran parte de esta disparidad se debe probablemente al racismo estructural que causa diferencias en la nutrición, el nivel socioeconómico y otros factores de riesgo social .
Un estudio de asociación de todo el genoma que busca genes asociados con la enfermedad de Alzheimer podría confundir las variaciones genéticas asociadas con la ascendencia africana con las causas genéticas de la enfermedad.
Si bien los investigadores pueden utilizar una serie de métodos estadísticos para evitar tales errores, estos métodos pueden pasar por alto hallazgos importantes porque a menudo no pueden superar la falta general de diversidad en los conjuntos de datos genéticos.
Aprovechando la genética de ascendencia mixta
Desenredar las disparidades de raza, ascendencia y salud puede ser un desafío en los estudios de asociación de todo el genoma.
El mapeo de mezclas, por otro lado, puede hacer un mejor uso de conjuntos de datos relativamente pequeños de personas subrepresentadas. Este método obtiene su poder específicamente al estudiar a personas que tienen ascendencia mixta.
El mapeo de mezclas se basa en una peculiaridad de la genética humana: se hereda el ADN en trozos , no en una mezcla uniforme. Entonces, si tiene ancestros de diferentes partes del mundo, su genoma está hecho de fragmentos de ADN de diferentes ancestros. Este proceso de herencia fragmentada se denomina mezcla .
Imagínese codificar por colores un genoma por ascendencia. Una persona que tiene ascendencia mixta europea, nativa americana y africana puede tener cromosomas rayados que se alternan entre verde, azul y rojo, y cada color representa una determinada región.
Una persona diferente con ascendencia similar también tendría un genoma de trozos verdes, azules y rojos, pero el orden y el tamaño de las rayas serían diferentes.
Incluso dos hermanos biológicos tendrán ubicaciones en sus genomas donde su ADN proviene de diferentes ancestros. Estas franjas de ascendencia son la forma en que empresas como Ancestry.com y 23andMe generan informes de ascendencia.
Debido a que los estudios de asociación de todo el genoma tienen que comparar una gran cantidad de pequeños marcadores genéticos individuales, es mucho más difícil encontrar marcadores genéticos raros para una enfermedad. Por el contrario, el mapeo de mezclas prueba si el color de un determinado fragmento de ascendencia está asociado con el riesgo de enfermedad.
Las estadísticas son bastante complicadas, pero esencialmente, debido a que hay un número menor de fragmentos ancestrales mucho más grandes, es más fácil separar la señal del ruido.
El mapeo de mezclas es más sensible, pero sacrifica la especificidad, ya que no puede apuntar al marcador genético individual asociado con el riesgo de enfermedad.
Otro aspecto importante del mapeo de mezclas es que observa individuos con ascendencia mixta.
Dado que dos personas que tienen experiencias socioeconómicas similares pueden tener ascendencia diferente en ciertas partes de sus genomas, el mapeo de mezclas puede observar la asociación entre esta porción de ascendencia y la enfermedad sin confundir las causas sociales de la enfermedad con causas genéticas.
Mapeo de mezclas y enfermedad de Alzheimer
Los investigadores estiman que entre el 58 por ciento y el 79 por ciento del riesgo de enfermedad de Alzheimer se debe a diferencias genéticas, pero solo se ha descubierto alrededor de un tercio de estas diferencias genéticas. Pocos estudios han buscado vínculos genéticos con el riesgo de Alzheimer entre personas con ascendencia mixta.
Nuestro equipo aplicó el mapeo de mezclas a un conjunto de datos genéticos de personas hispanas del Caribe que tienen una mezcla de ascendencia europea, nativa americana y africana.
Encontramos una parte del genoma donde la ascendencia de los nativos americanos hacía que las personas fueran menos propensas a tener la enfermedad de Alzheimer. Esencialmente, descubrimos que si tiene el color azul en esta determinada parte de su genoma, es menos probable que desarrolle la enfermedad de Alzheimer. Creemos que con más investigación podemos encontrar el gen específico responsable dentro del trozo azul y ya hemos identificado posibles candidatos .
Una nota importante es que la diversidad genética que juega un papel en el riesgo de enfermedad no es visible a simple vista.
Cualquier persona con ascendencia nativa americana en este punto particular del genoma, no solo una persona que se identifica o parece nativa americana, puede tener cierta protección contra la enfermedad de Alzheimer.
Nuestro artículo ilustra que obtener una comprensión más completa del riesgo de la enfermedad de Alzheimer requiere el uso de métodos que puedan hacer un mejor uso de los limitados conjuntos de datos que existen para las personas de ascendencia no europea.
Todavía hay mucho que aprender sobre la enfermedad de Alzheimer, pero cada nuevo gen relacionado con esta enfermedad es un paso hacia una mejor comprensión de sus causas y la búsqueda de posibles tratamientos.
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*Por Diane Xue, estudiante de doctorado en Genética de Salud Pública y Asistente de Investigación en Genética Médica, Universidad de Washington. Y Hanley Kingston, asistente de investigación en genética médica, Universidad de Washington.
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