Investigadores encuentran anticuerpos que ayudan al COVID-19, en vez de combatirlo

Cuando dos hermanos se enfermaron gravemente de COVID-19 aproximadamente al mismo tiempo en marzo, sus médicos estaban desconcertados. Ambos eran jóvenes (29 y 31 años) y estaban sanos. Sin embargo, a los pocos días no podían respirar por sí mismos y, trágicamente, uno de ellos murió.

Dos semanas después, cuando un segundo par de hermanos afectado por el nuevo coronavirus, de alrededor de 20 años, apareció en los Países Bajos, un grupo de genetistas fue llamado para investigar.

Lo que descubrieron fue un camino que conduce casos graves, variaciones genéticas y diferencias de género a una pérdida de la función inmunológica que, en última instancia, puede producir un nuevo enfoque para tratar a miles de pacientes con COVID-19.

El hilo común de la investigación es la falta de una sustancia llamada interferón que ayuda a orquestar la defensa del cuerpo contra los patógenos virales y se puede infundir para tratar afecciones como la hepatitis infecciosa.

Ahora, la evidencia creciente sugiere que una minoría significativa de pacientes infectados con el virus SARS-CoV-2 se enferma gravemente debido a una respuesta deficiente del interferón. Estudios publicados el jueves en la revista Science mostraron que la insuficiencia de interferón puede representar un punto de inflexión peligroso en las infecciones por ese patógeno.

"Parece que este virus tiene un gran truco", señaló Shane Crotty, profesor del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vacunas del Instituto La Jolla de Inmunología en California.

"Ese gran truco es evitar la respuesta inmune innata inicial durante un periodo de tiempo significativo y, en particular, evitar una respuesta temprana del interferón tipo 1".

El trabajo destaca el potencial de las terapias basadas en interferón para ampliar una gama de tratamientos contra el COVID-19. Estos incluyen el remdesivir y el plasma de convalecencia de Gilead Sciences, un componente de la sangre de los pacientes recuperados que puede contener factores inmunes beneficiosos.

Estos tratamientos proporcionan un beneficio limitado y normalmente se utilizan en pacientes hospitalizados muy enfermos. La posibilidad de que el interferón pueda ayudar a algunas personas es tentadora porque parece ser más eficaz en las primeras etapas de la infección, cuando aún se podría evitar una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal.

Actualmente, decenas de estudios sobre el tratamiento con interferón están reclutando pacientes con COVID-19.

"Creemos que el tiempo puede ser esencial porque solo en la fase muy temprana se puede luchar contra las partículas del virus y defenderse de la infección", enfatizó Alexander Hoischen, jefe del grupo de tecnologías genómicas e inmunogénómica del Centro Médico de la Universidad de Radboud, que analizó el ADN de los dos grupos de hermanos.

Ser hombre, anciano y tener condiciones médicas subyacentes pueden aumentar el riesgo de padecer una versión mortal de la enfermedad, pero incluso dentro de estos grupos, la gravedad varía ampliamente. Los científicos han especulado que otros factores influyen en la susceptibilidad, incluidos los niveles preexistentes de inflamación e inmunidad, la cantidad de virus que inicia una infección y la composición genética de los pacientes.

Anticuerpos que actúan a favor del COVID-19

El papel del interferón representa un nuevo nexo en la compleja interacción del nuevo coronavirus con el sistema inmunológico humano. Muchos pacientes sufren sus peores complicaciones debido a una reacción inmune exagerada a veces llamada 'tormenta de citocinas', y pueden beneficiarse de la dexametasona, un genérico barato que calma esas reacciones.

"Es una enfermedad muy interesante porque muy poca inmunidad no es buena", indicó Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el 10 de septiembre en una sesión informativa en línea para el personal del Hospital General de Massachusetts. "Y demasiada inmunidad es muy, muy mala".

El hecho de que haya suficiente interferón disponible tarde o temprano en los casos de COVID-19 tiene una gran influencia en la gravedad de la enfermedad, según Yuen Kwok-Yung, presidente de enfermedades infecciosas del Departamento de Microbiología de la Universidad de Hong Kong. Idealmente, la producción de la sustancia antiviral se activará cuando las células inmunes se encuentren con material genético del SARS-CoV-2, deteniendo la rápida reproducción viral dentro del cuerpo y evitando complicaciones.

"Pero el virus SARS-CoV-2 tiene genes antinterferón que pueden detener o antagonizar la producción o el efecto", advirtió Yuen, quien midió los efectos en el tejido pulmonar humano. Si la respuesta al interferón se retrasa y la cantidad de virus en el cuerpo alcanza un nivel alto, otras partes del sistema inmunológico se "despertarán".

Eso puede desencadenar una inflamación que dañe los pulmones, es decir, se produce un daño colateral por una reacción inmune excesiva al virus.

"Esto es realmente desastroso", remarcó.

Se sabe que algunas personas tienen problemas para combatir las infecciones porque producen anticuerpos que desactivan su propio interferón. El jueves, un consorcio global de investigadores dijo que tales reacciones inmunes a la proteína podrían explicar la neumonía potencialmente mortal en al menos el 2.6 por ciento de las mujeres y 12.5 por ciento de los hombres.

Los anticuerpos bloqueadores del interferón aparecieron en 101 de 987 pacientes con enfermedad grave, pero en ninguno de 663 personas con un caso asintomático o leve, según el estudio publicado en Science.

Los pacientes mayores de 65 años también tenían más probabilidades que los más jóvenes de tener la anomalía autoinmune, que era "clínicamente silenciosa hasta que los pacientes se infectaron con el virus SARS-CoV-2", señaló el grupo de más de 100 científicos.

Esclareciendo el panorama

"Estos hallazgos proporcionan una primera explicación para el exceso de hombres entre los pacientes con COVID-19 potencialmente mortal y el aumento del riesgo con la edad", indicó el grupo de investigadores dirigidos por Jean-Laurent Casanova, director del Laboratorio de Genética Humana St. Giles de la Universidad Rockefeller de Enfermedades Infecciosas en Nueva York.

"También proporcionan un medio para identificar a las personas en riesgo de desarrollar una versión mortal del padecimiento", agregaron.

El análisis genético de los pacientes con Covid-19 publicado en la misma revista reveló dos docenas de mutaciones genéticas que habían permanecido "silenciosas" hasta que los pacientes fueron infectados por el SARS-CoV-2.

Los investigadores, muchos de ellos también involucrados en el estudio de anticuerpos, secuenciaron los genomas de 659 pacientes con casos potencialmente mortales de la enfermedad. 3.5 por ciento portaba variaciones genéticas que inhiben la producción del interferón.

Los artículos ayudan a formar "una de las imágenes más claras que hemos tenido" de la enfermedad en un subconjunto de pacientes con COVID y pueden dilucidar otras causas probables, consideró Joanna Groom, quien dirige un laboratorio de inmunología en el Instituto de Medicina de Investigación Walter y Eliza Hall en Melbourne.

Las fallas genéticas reportadas en Science eran similares a las que Hoischen y sus colegas de una docena de centros holandeses describieron en el Journal of the American Medical Association hace dos meses. Los dos grupos de hermanos habían heredado una mutación genética que afectó la respuesta del interferón, evitando que sus sistemas inmunológicos luchen contra el coronavirus hasta que se haya replicado durante días.

En los hermanos holandeses, los efectos fueron crueles. El primero, un joven padre de un pueblo del sur de Holanda, sufrió dificultad para respirar, tos y fiebre en casa durante ocho días antes de ser ingresado en cuidados intensivos. Pasaría 33 días en el hospital, 10 de ellos con ventilador.

Su hermano de 29 años sucumbió al padecimiento en una unidad de cuidados intensivos en Rotterdam, luego de ser tratado por un shock y una fiebre que se disparó a 44 grados Celsius. Cuando los médicos de Radboud se enteraron del caso de su hermano menor, así como de un segundo par (hermanos de 21 y 23 años también con insuficiencia respiratoria), buscaron una causa genética.

Encontraron una mutación en el cromosoma X. Es más probable que los defectos en este cromosoma afecten a los hombres, que tienen solo una copia, mientras que las mujeres tienen dos.

Las mutaciones en los hombres son raras (ocurren en 1 de cada 10 mil) y una explicación poco probable para la gran mayoría de los casos graves de COVID-19, pero los estudios en Science indican que varias formas de disfunción del interferón pueden ser la causa de hasta 14 por ciento en pacientes críticos, y que la detección y el tratamiento dirigido podrían prevenir enfermedades graves y muertes.

"Si logramos llevarlos a nuestro centro médico universitario lo suficientemente temprano", dijo Hoischen, "nuestros médicos podrían tratarlos con interferones".

Otras formas de superar la autoinmunidad, como la eliminación de anticuerpos contra el interferón de la sangre, llamada plasmaféresis, también podrían ayudar a los pacientes. Por otro lado, los pacientes que producen anticuerpos contra el interferón no deben donar hemoderivados para tratar a otros pacientes.

"Las enfermedades raras y las formas más comunes de la misma enfermedad pueden converger y podemos aprender unos de otros", consideró Hoischen. "Esa es la esperanza".