La droga que puede frenar la depresión en horas

Joe Wright está convencido de que la ketamina le salvó la vida. El maestro de 34 años estuvo asediado por impulsos suicidas desde su adolescencia y la situación empeoró en su primer año de universidad. "Era un monólogo interno, enfático en el sinsentido de la existencia", relata. "Es como ser emboscado por tu propio cerebro".

Primero intentó suicidarse con pastillas para dormir en la universidad. Siguieron años de tratamiento con Prozac, Zoloft, Wellbutrin y otros, pero el deseo de ponerle fin a todo continuaba. Lo intentó una segunda, una tercera vez. Y volvió a hacerlo en 2016, esa vez preparó un cóctel de medicamentos y estaba por beberlo cuando su perro le saltó. De súbito tuvo claridad y actuó. Investigó y halló un estudio de la Universidad de Columbia sobre un tratamiento para la depresión y las pulsiones suicidas. Era una inyección de ketamina, un anestésico usado desde 1970 y empleado como droga en las fiestas. Inmediatamente se ofreció como voluntario.

Su primera y única inyección de ketamina lo hizo sentir como en un sueño tonto y eufórico. Casi inmediatamente comenzó a sentirse más optimista acerca de la vida. Fue más receptivo a la terapia. Menos de un año después, se casó. Hoy dice que sus oscuros estados de ánimo son distantes y manejables. Los pensamientos suicidas han desaparecido en gran medida. "Si me hubieran dicho cuánto me afectaría, no lo habría creído", señala Wright. "Es inconcebible que aún no esté aprobada para pacientes suicidas".

En las últimas tres décadas, las compañías farmacéuticas han realizado cientos de ensayos con al menos diez antidepresivos para tratar el síndrome premenstrual severo, el trastorno de ansiedad social y una variedad de afecciones. Lo que casi nunca han hecho es probar sus fármacos en las personas más enfermas, las que están al borde del suicidio. Hay consideraciones éticas: los médicos no quieren darle un placebo a una persona que está a punto de suicidarse. Y preocupaciones de reputación: un suicidio en un ensayo clínico podría afectar las perspectivas de venta.

Sin embargo, el cálculo de riesgo-beneficio ha cambiado ante la epidemia de suicidios en Estados Unidos. De 1999 a 2016, la tasa de suicidios aumentó 30 por ciento, ahora es la segunda causa de muerte entre la población de 10 a 34 años, solo superada por los accidentes. Ahora hay una búsqueda seria de una cura para el suicidio. La ketamina está en el centro y la industria farmacéutica avanza en ese camino.

La FDA dio este miércoles luz verde al aerosol nasal Spravato de Johnson & Johnson, que contiene un 'primo cercano' de la ketamina y actúa rápidamente para aliviar los síntomas de la depresión. Al mismo tiempo, Allergan desarrolla otro antidepresivo de acción rápida que ayudaría a pacientes suicidas.

La historia de Dennis Charney, decano de la Escuela Icahn de Medicina de Mount Sinai en Nueva York, es parte de la historia de la ketamina. En los años noventa era profesor de psiquiatría en Yale, mentor del profesor asociado John Krystal y trataba de descubrir cómo el déficit de serotonina conducía a la depresión. En aquel entonces, la investigación de la depresión gravitaba en torno a la serotonina. La aprobación en 1987 del Prozac, el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, marcó el comienzo de una era de desarrollo de medicamentos similares, donde la investigación busca mejorar los existentes en vez de explorar nuevos enfoques.

La curiosidad de Charney y de Krystal los condujo a otro neurotransmisor: el glutamato (un excitador que ayuda a las células cerebrales a comunicarse, crucial para el aprendizaje y la formación de la memoria). Ambos habían usado la ketamina para producir temporalmente síntomas similares a la esquizofrenia a fin de comprender mejor el papel del glutamato en esa condición. A mediados de los noventa, decidieron realizar un estudio de una dosis única de ketamina en nueve pacientes para ver cómo reaccionarían las personas deprimidas al medicamento.

Fuera del campo de la anestesiología, la ketamina es conocida por su efecto psicoactivo. Los consumidores a veces toman grandes cantidades para entrar en una fase llamada "agujero K", un estado en el que no pueden interactuar con el mundo que los rodea. En el transcurso de un día, esas dosis recreativas pueden ser hasta cien veces mayores que la pequeña cantidad que Charney y Krystal planeaban administrar a las personas. No obstante, decidieron monitorear a los pacientes durante 72 horas, solo para tener el cuidado de no obviar ningún efecto negativo que pudiera surgir. "Si hubiéramos hecho lo típico que hacemos en estas pruebas", dice Krystal, "nos hubiéramos perdido completamente el efecto antidepresivo de la ketamina".

Al examinar a los pacientes cuatro horas después de la administración del fármaco, los investigadores vieron algo inesperado. "Para nuestra sorpresa", relata Charney, "los pacientes comenzaron a decir que estaban mejor en unas pocas horas". Esto era algo inaudito. Los antidepresivos tardan semanas o meses en hacer efecto, y para alrededor de un tercio de los pacientes, no ayudan lo suficiente. "Estábamos sorprendidos. Ni siquiera publicamos los resultados durante varios años", menciona Krystal, quien ahora preside el departamento de psiquiatría de Yale.

Cuando Charney y Krystal publicaron sus hallazgos en 2000, apenas despertaron interés. Tal vez porque el ensayo fue muy pequeño y los resultados demasiado buenos para ser ciertos. O tal vez por la reputación de la ketamina como una droga ilegal. Pero quizás lo que más pesó fue la cruda realidad económica. La industria farmacéutica no gasta cientos de millones de dólares en estudiar a gran escala un fármaco tan antiguo y barato como la ketamina. Rara vez hay ganancias en el desarrollo de un medicamento que lleva mucho tiempo sin patente, aun cuando los científicos le encuentren un uso nuevo.

A pesar de todos esos obstáculos, la investigación de la ketamina avanzó. El estudio, que por poco no se publicaba, ha sido citado más de dos mil veces. Y la ketamina lograría cruzarse en el camino del psiquiatra y neuroquímico John Mann.

Él se planteó la hipótesis de que, si el suicidio tiene muchas causas, entonces todos los cerebros de suicidas podrían tener ciertas características en común. Siguiendo ese hilo conductor ha realizado algunos de los trabajos más destacados para comprender mejor lo que los investigadores llaman biología del suicidio. El término en sí mismo representa una idea audaz: que existe una propensión fisiológica subyacente al suicidio, aparte de la depresión u otro trastorno psiquiátrico.

Hace unos ocho años, Mann advirtió que la investigación de la ketamina ganaba tracción en otros rincones del mundo científico y añadió la droga a su propio trabajo.

En uno de sus ensayos, su equipo descubrió que el tratamiento con ketamina podía aliviar los pensamientos suicidas en 24 horas de una manera más efectiva que un medicamento de control. Y de modo crucial, descubrieron que los efectos antisuicidas de la ketamina eran en cierta medida independientes del efecto antidepresivo del fármaco, lo que ayudó a respaldar su tesis de que los impulsos suicidas no son necesariamente un subproducto de la depresión. Fue este estudio, dirigido por Michael Grunebaum, un colega de Mann, el que llegó a las manos de Joe Wright.

En 2000, los Institutos Nacionales de Salud de EU (NIH, por sus siglas en inglés) contrataron a Charney para dirigir la investigación experimental en fármacos y en los trastornos del estado de ánimo. Era el lugar perfecto para profundizar en la ketamina. Allí hizo el trabajo de replicar lo que él y sus colegas en Yale descubrieron. En un estudio publicado en 2006, a cargo del investigador Carlos Zárate Jr., quien ahora supervisa los estudios de ketamina y suicidio en los NIH, un equipo descubrió que los pacientes presentaban "efectos antidepresivos rápidos y sólidos" de una dosis única del fármaco al cabo de dos horas.

En un estudio realizado en 2009 en Mount Sinai, los pacientes con depresión resistente al tratamiento mostraron una rápida mejoría en el pensamiento suicida en 24 horas. Al año siguiente, el grupo de Zárate demostró efectos antisuicidas en un lapso de 40 minutos. "Que pudiéramos replicar los hallazgos, esa velocidad, fue bastante inquietante", comenta Zárate.

Finalmente, la ketamina cruzó la frontera hacia el mundo de los medicamentos comerciales. En 2009, Johnson & Johnson fichó a Husseini Manji, investigador de los NIH que había trabajado en el fármaco, para dirigir su división de neurociencia. J&J no lo contrató expresamente para convertir a la ketamina en un nuevo producto farmacéutico, pero a los pocos meses, Manji lo estudió. Esta vez bajo la forma de un aerosol nasal de esketamina, un primo cercano. Eso permitiría, por un lado, la protección de patente. Y por el otro, el aerosol nasal elimina algunos problemas que conlleva una aplicación intravenosa del medicamento.

Mientras estas ruedas giraban lentamente, algunos médicos, en su mayoría psiquiatras y anestesistas, decidieron actuar. Comenzaron a abrir clínicas de ketamina en 2012, actualmente hay docenas en áreas metropolitanas. El seguro no la cubre, pero en estos centros las personas pagan cerca de 500 dólares por una inyección. En septiembre de 2018, la Sociedad Estadounidense de Médicos que prescriben ketamina convocó su primera reunión médica sobre el empleo no convencional del fármaco.

Un uso que a su vez demanda ciertos cánones. Una declaración de consenso publicada en 2017 en JAMA Psychiatry señalaba que había una "necesidad urgente de orientación" sobre el uso de la ketamina. Los autores se mostraron particularmente preocupados por la falta de datos sobre la seguridad del uso prolongado del medicamento en personas con trastornos del estado de ánimo y mencionaron los "grandes vacíos" en el conocimiento de la comunidad médica sobre su impacto a largo plazo.

El contexto para el uso no autorizado de la ketamina en la esfera psiquiátrica es cada vez más reducido. Un esfuerzo por desinstitucionalizar el sistema de salud mental estadounidense emprendido en la década de 1960 casi ha resultado en la desaparición de los hospitales psiquiátricos e incluso de las camas psiquiátricas dentro de los hospitales generales.

Hoy en día, una persona suele ser dada de alta de un hospital a los pocos días de un intento de suicidio, lo que genera una situación de riesgo en donde una persona que puede no haberse recuperado del todo termina en casa con una pila de antidepresivos que podrían tardar semanas en mejorar su estado de ánimo, si es que siquiera funcionan.

Una clínica de ketamina puede ser la solución, al menos para personas con acceso y recursos. Para Dana Manning, una residente de Maine de 53 años con trastorno bipolar, 500 dólares es incosteable. "Quiero morir todos los días", dice.

Tras un suicidio fallido en 2003, Manning probó todos los medicamentos para el trastorno bipolar. Ninguno paró los cambios de humor. En 2010, la depresión regresó, no podía levantarse de la cama y dejó su trabajo como especialista en registros médicos. La terapia electroconvulsiva, el tratamiento de último recurso para pacientes deprimidos que no responden a los medicamentos, tampoco ayudó. Su psiquiatra sugirió ketamina. Incluso logró que el programa estatal de Medicaid la cubriera. Recibió cuatro inyecciones semanales. Las primeras semanas después de la ketamina fueron "la única vez que puedo decir que me he sentido normal" en quince años, señala Manning. "Es como si tuvieras 50 kilos en tus hombros, y la ketamina te quitara 40".

La depresión, sin embargo, está de vuelta, y su seguro actual de Medicare no cubre la ketamina. Ella vive con un ingreso mensual de mil 300 dólares por discapacidad y no puede pagarla de su bolsillo. "Saber que está ahí y que no puedo tenerla es más que frustrante", afirma.

La ketamina es considerada un fármaco "sucio", es decir, afecta a muchas vías y sistemas en el cerebro al tiempo que es difícil especificar la razón por la que funciona en los pacientes que responden a ella.

Esa es una de las razones por las que los investigadores continúan buscando mejores versiones del fármaco.

Otra es que las nuevas versiones son patentables. Con la esketamina de Johnson & Johnson, los pioneros de la ketamina y sus instituciones de investigación se beneficiarán. Krystal de Yale, Zárate de los NIH y Charney de Sinai, todos parte de la patente para el uso del aerosol nasal.

Cuando Johnson & Johnson presentó los datos de su estudio sobre la esketamina en la reunión de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría en mayo, la presentación estaba abarrotada. La esketamina podría convertirse en el primer antidepresivo de acción rápida, y médicos e inversionistas claman por cualquier información sobre cómo funciona. Los resultados en pacientes suicidas se presentarán a fines de este año y podrían allanar el camino para solicitar que la FDA apruebe su uso en pacientes con depresión suicida en 2020.

Allergan, en tanto, prevé tener los resultados de su estudio el próximo año.

Los mecanismos de acción de la ketamina y la esketamina siguen siendo un debate. En esencia, ambos parecen brindar un rápido 'reseteo' molecular para los afectados. Los dos liberan glutamato. Esto, a su vez, puede desencadenar el crecimiento de las conexiones neuronales en áreas del cerebro que pueden desempeñar un papel en el estado de ánimo y la capacidad de sentir placer. Es posible que la sustancia sirva para prevenir el suicidio al aumentar esos circuitos y restablecer parte de la inhibición necesaria para evitar que una persona se suicide.

"Creemos que la esketamina está funcionando en el circuito de la depresión. ¿Nos estamos dirigiendo exactamente al lugar donde reside la ideación suicida?", se pregunta Manji. Sus antiguos colegas de los NIH buscan ese lugar en el cerebro, estudiando la manera en que el cerebro de un paciente responde a la ketamina para comprender mejor lo que hace para anular el pensamiento suicida.

Las preocupaciones sobre los efectos secundarios persisten. Algunos pacientes que toman esketamina han informado experimentar algunos síntomas de disociación. Johnson & Johnson considera que los efectos son manejables y dice que aparecen una hora después del tratamiento, un periodo en el cual una persona que toma el medicamento probablemente esté en el consultorio del médico para su monitoreo cercano.

La dosificación en aerosol nasal también conlleva sus inconvenientes, pues las tasas de absorción pueden ser variables entre los pacientes.

Pero a raíz de la crisis de los opioides, la mayor preocupación es que aflojar las riendas con la ketamina y drogas similares podrían llevar a una nueva crisis de abuso. Es por eso que analistas de Wall Street están entusiasmados con el antidepresivo de acción rápida de Allergan, el Rapastinel, que va un año por detrás de la esketamina en los ensayos. Los investigadores dicen que actúa sobre el mismo lugar del cerebro que la ketamina, pero de una manera más sutil que puede evitar los efectos secundarios de la disociación y el potencial de abuso. El Rapastinel es un medicamento intravenoso, pero la compañía desarrolla uno oral.