A los pacientes de lupus, la enfermedad popularizada hace años por la serie House y que puede tener una evolución muy grave, se les ha abierto una ventana de esperanza. Recientemente se ha aplicado por primera vez una terapia novedosa y prometedora basada en la tecnología CAR-T (siglas en inglés de receptor de influenza de linfocitos T quimérico ) que parece “resetear” el sistema inmune de quienes la padecen.
El lupus, un fallo sistémico del sistema inmunológico
Las enfermedades autoinmunes se deben a la confusión del sistema inmunológico, que toma componentes de nuestro cuerpo por extraños, y los intenta eliminar. Según la clasificación tradicional, pueden afectar a órganos específicos o ser sistemáticos. Entre las primeras destaca la diabetes tipo I, donde principalmente se destruyen las células β del páncreas productoras de insulina.
Por el contrario, el lupus eritematoso sistémico es una dolencia compleja y heterogénea , con manifestaciones dispares entre los enfermos. Muy frecuentemente afecta a la piel, las articulaciones y órganos internos como el riñón (produciendo una nefritis), el corazón (pericarditis) y los pulmones (pleuritis).
Además, los pacientes pueden presentar fotosensibilidad y desarrollar eritemas, enrojecimientos con inflamación. Estas reacciones cutáneas pueden aparecer en la cara y adoptar la forma característica de alas de mariposa. Otros síntomas son caída de pelo, fiebre, dolor articular, fatiga extrema, caída renal y mayor propensión a las infecciones. Factores como la dieta y el estado de la microbiota influyen en la progresión de la patología.
El lupus es mucho más frecuente en mujeres que en hombres, en una proporción abrumadora: de 9 a 1. Principalmente se manifiesta en la edad reproductiva, lo que apunta a factores hormonales en su desarrollo. Tiene una prevalencia de 0.1 por ciento, y el hecho de que sea más habitual en las razas negra y asiática que en la blanca indica la existencia de factores genéticos que predisponen a sufrirlo. Por todo ello se considera una enfermedad poligenética, es decir, en la que intervienen variaciones de diferentes genes.
Linfocitos en pie de guerra
En cuanto a su modus operandi, el lupus surge, como ya ha quedado señalado, por una pérdida del sistema inmunológico. En concreto, afecta a la producción de ciertas interleucinas –proteínas que se encargan de la señalización entre los glóbulos blancos y con otras células–, tales como los interferones tipo I y la interleucina 17.
Esto contribuye a la aparición o reactivación de dos importantes células defensivas: los linfocitos B y T autorreactivos, que atacan incorrectamente a las moléculas de nuestro organismo a través de los llamados autoanticuerpos y clones de linfocitos T autorreactivos, respectivamente.
Resulta especialmente dañina la acción de los citados autoanticuerpos contra el ADN y otros componentes de nuestro núcleo celular. Al unirse con su diana, producen inmunocomplejos (uniones de endurecimiento y eficacia); como estos no pueden ser eliminados completamente por el sistema inmunológico, se acumulan y generan una inflamación que deteriora los órganos. Las articulaciones y el endotelio vascular, el recubrimiento interior de los vasos sanguíneos, suelen llevar a cabo la peor parte.
El tratamiento tradicional implica el uso de inmunosupresores, como corticoides, y fármacos específicos para cada complicación. Sin embargo, su uso presenta efectos secundarios, y hay casos de pacientes que no responden a la medicación. De ahí la expectativa que ha despertado el nuevo avance.
Células reprogramadas para dar en la diana
La terapia CAR-T consiste en modificar ciertas células de nuestro sistema defensivo, los linfocitos T, añadiéndoles lo que se conoce como receptor quimérico; es decir, hecho a medida. Dicho receptor consta de dos componentes: el primero posee la capacidad de detectar una diana concreta, como una célula cancerígena; y el segundo, tras el reconocimiento del objetivo, induce los mecanismos tóxicos para eliminarlo.
El tratamiento consiste en modificar genéticamente los propios linfocitos del paciente, para que expresen el receptor quimérico, y reintroducirlos en su cuerpo. Según estudios pioneros del campo, se calcula que cada célula CAR-T puede eliminar unas mil cancerosas. Tienen la particularidad de dividirse, amplificando su acción, para finalmente morir y desaparecer.
Las células CAR-T de primera generación se usaron con éxito en 2010 para tratar a un paciente con linfoma de linfocitos B en estadio avanzado e incurable y supuso una revolución en el campo de la inmunoterapia. Se pensó de manera que los linfocitos T reconocieran a las células malignas que expresaran cierta molécula en la superficie (CD19), también presente en todos los linfocitos B. Gracias a este ensayo clínico se ha tratado hasta la fecha a 43 pacientes con diferentes linfomas , que han vivido como media 4.5 años libres de cáncer.
Ensayo exitoso
Por tanto, conceptualmente era posible usar células CAR-T para eliminar a los linfocitos B autorreactivos, actores fundamentales en el desarrollo del lupus, pues también expresan la molécula CD19. Como anunciaba un estudio publicado el pasado mes de octubre, las CAR-T se han utilizado por primera vez para tratar a cinco pacientes con esta enfermedad: 4 mujeres y 1 hombre con una edad media de 22 años que no respondían a tratamientos y presentaban formas graves de la patología.
La terapia también implica que al eliminar los linfocitos B normales se realiza un reseteo del sistema inmunológico, para que se pueda suspender la inmunosupresión y los pacientes se curen. Y, de hecho, esto parece ser lo que ha ocurrido: las personas expuestas al ensayo llevan ya entre 8 y 12 meses sin medicación. Y, además, se ha observado que han producido nuevos linfocitos B.
Sin duda, el uso de la terapia CAR-T se irá expandiendo para aplicar cada vez a más tipos de cáncer y otras enfermedades en las que se vuelve loco nuestro sistema defensivo.
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***El autor de este artículo es: Narcisa Martínez Quiles, Profesora titular de universidad en el Área de Inmunología, Universidad Complutense de Madrid.