La píldora COVID-19 de Merck está dando lugar a nuevas mutaciones del virus en algunos pacientes, según un estudio que subraya el riesgo de intentar alterar intencionalmente el código genético del patógeno.
A algunos investigadores les preocupa que el fármaco pueda crear variantes más contagiosas o peligrosas para la salud de COVID, que ha matado a más de 6.8 millones de personas en todo el mundo en los últimos tres años.
Se han identificado mutaciones vinculadas al uso de la píldora de Merck, Lagevrio, en muestras virales tomadas de docenas de pacientes, según un estudio preliminar de investigadores en los Estados Unidos y en el Instituto Francis Crick, el Imperial College de Londres y otras instituciones del Reino Unido.
Todavía no se ha demostrado que las mutaciones del virus relacionadas con los medicamentos sean más inmunoevasivas o letales, según el estudio publicado el viernes 27 de enero sin revisión por pares en el sitio web medRxiv. Pero su mera existencia destaca lo que algunos científicos dicen que son riesgos potenciales en un uso más amplio de la droga, que recientemente fue aprobada en China.
Lagevrio funciona mediante la creación de mutaciones en el genoma de COVID que evitan que el virus se replique en el cuerpo, lo que reduce las posibilidades de que cause una enfermedad grave. Algunos científicos habían advertido antes de su autorización a finales de 2021 que, por su funcionamiento, el fármaco podría dar lugar a mutaciones que podrían resultar problemáticas. El documento de preimpresión ha vuelto a despertar esas preocupaciones sobre el tratamiento de Merck.
“Siempre ha existido esta preocupación subyacente de que podría contribuir a que un problema genere nuevas variantes”, dijo Jonathan Li , virólogo de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Brigham and Women’s en Boston. “Esto ha sido en gran medida hipotético, pero esta versión preliminar valida muchas de esas preocupaciones”.
Respuesta de Merck por las fallas de su medicamento anti-COVID
Merck cuestiona la opinión de que su medicamento está causando variantes problemáticas.
“No hay evidencia que indique que algún agente antiviral haya contribuido a la aparición de variantes circulantes”, dijo el portavoz de Merck, Robert Josephson, en un correo electrónico en respuesta a preguntas sobre el estudio. “Según los datos disponibles, no creemos que es probable que Lagevrio (molnupiravir) contribuya al desarrollo de nuevas variantes significativas de coronavirus”.
Dijo que han surgido nuevas mutaciones en el transcurso de la pandemia debido a que el virus se propaga sin control y que Lagevrio puede ser una parte importante de la solución, dijo. Merck señaló una investigación realizada en animales que mostró que su medicamento no causaba mutaciones.
Los autores del estudio suponen que las mutaciones se asociaron con el tratamiento con molnupiravir, pero no tienen pruebas directas de que las mutaciones surgieran en pacientes que tomaron su medicamento, dijo Josephson en un correo electrónico de seguimiento. En cambio, los investigadores sacaron sus conclusiones de “asociaciones circunstanciales entre el origen de la secuencia viral y el período de la recopilación de la secuencia en los países donde está disponible el molnupiravir”, dijo Josephson.
Las acciones de Merk cayeron hasta un 1.2 por ciento en Nueva York el miércoles, recuperando algunas pérdidas para cerrar con una caída del 0.4 por ciento.
La Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos, que autorizó a Lagevrio a fines de 2021, dijo que no comenta sobre investigaciones de terceros y trabaja con los fabricantes de medicamentos de COVID para evaluar la actividad de sus productos contra variantes.
Preimpresión del caso
Las principales revistas científicas no publican estudios hasta la finalización de un proceso de “revisión por pares” en el que la investigación es analizada por expertos externos. Durante la pandemia, los científicos comenzaron a publicar cada vez más sus investigaciones en lo que se conoce como “servidores de preimpresión” antes de revisiones exhaustivas, en un intento de hacer avanzar la ciencia más rápidamente y compartir hallazgos urgentes.
Los investigadores encontraron mutaciones inducidas por Lagevrio en pequeños grupos de pacientes, lo que indica que las nuevas versiones se estaban extendiendo entre ellos. Si bien el grupo más grande que encontraron con mutaciones similares fue de 21 personas, es posible que eso no represente completamente el verdadero alcance del problema, ya que las muestras virales de muchos pacientes no se analizan, según Ryan Hisner, un investigador independiente de Indiana que ayudó a escribir el artículo.
Los investigadores analizaron unos 13 millones de genomas virales en bases de datos de todo el mundo. Las mutaciones relacionadas con fármacos fueron proporcionalmente más comunes en países y grupos donde era probable que se usara Lagevrio, especialmente en Estados Unidos y Australia, donde se introdujo antes. Las mutaciones características son menos frecuentes en Canadá, Francia y otros países donde no se usa el medicamento.
“Estos efectos son visibles en estas bases de datos”, dijo Theo Sanderson , genetista del Instituto Crick que dirigió el estudio. “Parece que las personas están siendo tratadas, algunas de ellas no están eliminando sus infecciones y otras las están transmitiendo”.
El riesgo de mutaciones relacionadas con medicamentos es demasiado grande para continuar usando el medicamento de Merck, dijo Hisner. Estados Unidos debería explorar la posibilidad de autorizar medicamentos utilizados en otros países para controlar el COVID, como Xocova de Shionogi, con sede en Japón, y suspender el uso de Lagevrio, dijo Michael Lin, investigador de medicamentos antivirales de la Universidad de Stanford, quien dijo que consultó con los autores pero que no estaba dispuesto a hacerlo. No está involucrado en el estudio. China autorizó a Lagevrio a fines del año pasado y Shionogi dijo que está en las etapas finales de las conversaciones con los reguladores del país sobre su medicamento COVID.
“Es una situación muy angustiosa”, dijo Lin. “No hay evidencia de que ninguno de estos mutantes sea peor de ninguna manera, todavía no, pero está bien aceptado que estás jugando con fuego si estás creando mutaciones aleatorias y esperando que no salga nada malo”.
Sanderson se negó a comentar si los médicos deberían continuar usando el medicamento de Merck, diciendo que el estudio no aborda el tema.
Preocupaciones persistentes
Las preocupaciones sobre la seguridad y eficacia de Lagevrio son de larga data. Los funcionarios de salud recomiendan contra su uso en mujeres embarazadas. En general, el medicamento no debe usarse cuando hay alternativas disponibles, según los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
El exzar científico de Warp Speed, Moncef Slaoui, alentó a Merck a asociarse con Ridgeback Biotherapeutics LP para preparar la tan necesaria píldora oral COVID para su uso generalizado. Los primeros resultados mostraron que redujo el riesgo de hospitalización y muerte en aproximadamente un 50 por ciento en personas no inmunizadas.
Estudios posteriores han indicado que en realidad es menos efectivo que lo que indicaron los primeros ensayos. Un estudio publicado en diciembre mostró que agregar Lagevrio a la atención estándar no redujo las hospitalizaciones ni las muertes en adultos de alto riesgo, aunque el tiempo de recuperación de los síntomas se redujo en varios días.
Sin embargo, las opciones de tratamiento de COVID están disminuyendo. Las variantes han mutado para evadir los anticuerpos contra el virus, lo que deja obsoletos a medicamentos fabricados por Regeneron Pharmaceutical, Eli Lilly y Vir Biotechnology. El último en conservar su eficacia, Evusheld de AstraZeneca Plc, acaba de ser retirado del mercado estadounidense. Eso deja pocas alternativas para los estadounidenses: solo el remdesivir de Paxlovid y Gilead Sciences, que debe infundirse en tres sesiones diarias tan pronto como se diagnostica a alguien.
Algunos pacientes no son elegibles para tomar Paxlovid porque contiene un componente, llamado ritonavir, que tiene interacciones adversas con terapias para otras afecciones, como enfermedades cardíacas, que son comunes en personas vulnerables a la covid grave.
Raymond Schinazi, investigador de la Universidad de Emory, expresó su preocupación por el fármaco de Merck al principio de su desarrollo. Había hecho su propia investigación al respecto hace años, antes de abandonarlo.
Después de enterarse del nuevo estudio, pidió más monitoreo para investigar si los virus con mutaciones relacionadas con medicamentos tienen algún impacto.
El estudio de preimpresión es “una bandera naranja, no una bandera roja todavía”, dijo Schinazi. “Proceda con precaución.”